El Retablo de Isenheim es el principal atractivo en el Museo Unterlinden que le ha llevado a tener una fama internacional. Se trata de una obra maestra de dos autores pertenecientes al gótico tardío: Matthias Grünewald para los paneles pintados y Nicolaus de Haguenau para la parte esculpida.
Durante tres años se ha estado realizando su proceso de restauración. En 2011 la restauración comenzó en la capilla del museo, posteriormente se trasladó a la iglesia de los dominicos debido a las obras de ampliación que han tenido lugar en el museo. Mientras se realizaba este proceso, el retablo se ha mantenido visible durante el horario en que permanecía abierto el museo. Los restauradores Carole Juillet y Florencia Meyerfield están restaurando un panel sin que afecte a la visión general de la pieza.
Con excepción de algunos días festivos los laterales de retablo permanecen cerrados, en cuya izquierda se muestra el martirio de San Sebastián atravesado con flechas y a la derecha San Antonio. Los dos santos son conocidos por curar a los enfermos y protegerlos, San Antonio por ser invocado ante las víctimas del fuego y San Sebastián cuya ayuda fue solicitada ante las víctimas de la peste.
La crucifixión de Grünewald se considera como una de las obras más conmovedoras a la hora de representar este tipo de escena en la que se muestra a Cristo cubierto de llagas y dolor e inmenso en una agonía terrible. La virgen María se encuentra representada a su derecha en brazos de Juan, uno de los discípulos, y con el rostro enmarcado en un sentimiento de angustia. A la izquierda se representa a Juan el Bautista cuya representación es únicamente simbólica ya que fue ejecutado por Herodes antes de que la crucifixión de Jesús tuviese lugar.
